Мужчина в возрасте 50 лет с высоким уровнем ферритина и увеличением когнитивных нарушений

Было обнаружено, что у здорового мужчины в возрасте 30 лет повышен уровень ферритина, что вызывает подозрение на гемохроматоз. Его много лет лечили с помощью флеботомии, но в свои 50 лет у него развились прогрессирующие психоневрологические симптомы. Анализ крови наконец поставил диагноз - более чем через 20 лет после того, как болезнь впервые появилась.

Измерение сывороточного ферритина является общепринятой практикой, и умеренная гиперферринемия является относительно частой находкой ( 1 ). Временные увеличения наблюдаются при остром воспалительном заболевании с повышенным синтезом ферритина и других белков острой фазы, а также в условиях, которые приводят к повреждению гепатоцитов и утечке ферритина, в частности гепатиту и спорадическому чрезмерному употреблению алкоголя ( 2 ). Постоянная гиперферринемия наблюдается при хронических состояниях, таких как алкоголизм, инфекция, воспалительные заболевания, ожирение печени, диабет, некоторые виды рака, гемолиз и перегрузка железом из-за наследственного гемохроматоза ( 1 , 3 ).

У здорового мужчины в возрасте 30-40 лет стабильный повышенный уровень ферритина, составляющий 500-600 мкг / л, наводит на мысль о доклиническом наследственном гемохроматозе. Легко повышенный уровень АЛТ в сыворотке и усталость, как у нашего пациента, являются общими начальными симптомами перехода к клинической стадии заболевания. Однако низкая насыщенность трансферрина не соответствовала этому диагнозу, так как повышенная насыщенность трансферрина, превышающая 45%, является патогномоничным признаком наследственного гемохроматоза ( 4 ).

Считалось, что гиперферринемия отражает патогенную перегрузку железом, которую можно устранить с помощью флеботомии. Флеботомия стимулирует эритропоэз, чтобы заменить кровь, которая была потеряна ( 4 ). Повышенный синтез гемоглобина увеличивает потребность в железе в костном мозге, и анемию избегают, пока железо остается в запасах железа в организме. Поскольку флеботомия привела к анемии, цель лечения была изменена с отмены перегрузки железом до ограничения ее у нашего пациента.

У пациента было нарушение отложения железа с паттерном результатов лабораторных исследований, который исключал «классический гемохроматоз». Вместо этого состояние показало большее сходство с другим вариантом наследственного гемохроматоза, тип 4, который недавно был описан в литературе и назван болезнью ферропортина ( 5 ).

Нормальный статус гена HFE , низкая насыщенность трансферрина, функциональный дефицит железа с повышенным sTfR, склонность к гипохромной анемии и снижение толерантности к флеботомии, несмотря на отложение железа в печени и гиперферринемию, являются основными признаками наследственной аутосомно-доминантной болезни ферропортина ( 5 ). Это хорошо согласуется с результатами, полученными у нашего пациента. Однако биопсия печени, которая была отрицательной для отложения железа в клетках Купфера, и общая клиническая картина с диабетом, ретинопатией и когнитивными нарушениями не сделали этого.

Рисунок 1 МРТ головного мозга пациента в возрасте 50 лет. T2-взвешенный (верхний ряд) и взвешенный по чувствительности (SWI, нижний ряд) ряд. SWI значительно более чувствителен к отложению железа, чем серия T2. Существует широко распространенное и симметричное отложение железа с отложениями, выявленными гипоинтенсивностью в коре головного мозга (A) и коре мозжечка (D), полосатом телеце (стрелка в B), красном ядре и черной субстанции (стрелка и наконечник стрелки в C) и зубчатом ядре мозжечок (стрелка в D)

У пациента было отложение железа центрально в головном мозге, с прогрессирующими неврологическими симптомами и патологией в нескольких областях центральной нервной системы, включая сетчатку. Эта комбинация неврологических симптомов плюс накопление железа в мозге и других органах наблюдается в ряде различных прогрессирующих состояний, известных как «нейродегенерация с накоплением железа в мозге» (NBIA) ( 6 , 7 ). При этих расстройствах накопление железа в мозге, особенно в базальных ганглиях, легче всего увидеть на МРТ-взвешенных и взвешенных по чувствительности МР-изображениях (SWI).

Были рассмотрены некоторые из следующих условий:

Нейроферритинопатия вызывает отложение железа в базальных ганглиях, но уровень ферритина в сыворотке часто низок. Заболевание может привести к паркинсонизму, но проявляет большее фенотипическое сходство с болезнью Хантингтона ( 6 ).

Поверхностный сидероз вызывает отложение железа из-за распада гемоглобина в спинномозговой жидкости. Причиной часто является хроническое кровотечение в субарахноидальное пространство. Общие симптомы включают нейросенсорную тугоухость, атаксию, пирамидные признаки и деменцию. У нашего пациента не было отложений железа в мозговых оболочках и не было известного источника кровотечения.

Болезнь Вильсона - это генетическое заболевание, которое вызывает отложение меди в мозге, печени и роговице, с развитием цирроза печени, психоневрологических симптомов, двигательных расстройств и гемолитической анемии ( 8 ). Кольцо Кайзера-Флейшера в роговице является патогномоничным признаком. Заболевание характеризуется низким содержанием в сыворотке меди и церулоплазмина, а также высоким уровнем меди в моче. Однако ни биопсия печени, ни состояние глаз нашего пациента, ни его металлические отложения не были типичными для болезни Вильсона.

Еще одним нарушением отложения железа с низким содержанием меди и церулоплазмина в сыворотке крови является ацерулоплазминемия ( 6 ).

На момент постановки диагноза мужчине было почти 60 лет. Он имел значительное отложение железа в мозге и показал когнитивные нарушения, деменцию, хроническую усталость и неврологические симптомы, совместимые с повреждением мозжечка, такие как трудности с координацией и походкой, дизартрия, тремор намерения и дисдиадохокинезия.

Лечение препаратом, который связывает железо и выделяет его с мочой, так называемый хелатор, является единственным способом контроля состояния. Десферриоксамин и более новые пероральные хелаторы деферазирокс и деферипрон были опробованы у ряда пациентов с ацерулоплазминемией и другими нарушениями NBIA. Тем не менее, их эффективность неясна при явном отложении железа в мозге ( 9 - 11 ). Мы планируем начать лечение с устного хелатора в сочетании с тщательно управляемой флеботомией.

В этом отчете описывается течение заболевания и клинические проявления у человека с редким заболеванием ацерулоплазминемия, в течение которого прошло 20 лет, прежде чем было диагностировано состояние. Самым ранним и наиболее важным результатом была стабильная гиперферринемия без серьезных клинических симптомов, что неудивительно вызвало подозрение на наследственный гемохроматоз. Однако низкая насыщенность трансферрина противоречила этому диагнозу. При классическом гемохроматозе насыщение трансферрина обычно выше верхнего контрольного предела (45%) ( 4 ). Было невозможно использовать диагностический генетический анализ, так как это было за несколько лет до открытия гена гемохроматоза HFE. В настоящее время известно, что мутация C282Y присутствует у 85% пациентов с классическим наследственным гемохроматозом ( 12 ). Считалось, что пациент имел перегрузку патогенетическим железом неизвестной этиологии, и поэтому его лечили с помощью флеботомии.

После нескольких лет наблюдения за пациентом и в свете новых знаний о генетической регуляции метаболизма железа стало ясно, что болезнь может быть вызвана другой недавно обнаруженной мутацией. Сегодня мы знаем, что редкие мутации в некоторых других железорегуляторных генах могут вызывать наследственный гемохроматоз без HFE с различными лабораторными и клиническими фенотипами ( 13 ).

После HFE- гемохроматоза следующим наиболее распространенным вариантом является заболевание ферропортином. Это вызвано редкой аутосомно-доминантной мутацией в гене, кодирующем ферропортин ( 5 ), белок клеточной мембраны, который транспортирует железо из клеток. Мутация блокирует клеточный экспорт железа, который, таким образом, сохраняется в запасах железа. Наблюдается вторичное увеличение сывороточного ферритина. Это особенно влияет на макрофаги, которые обычно выделяют большое количество железа в плазму от разрушения несуществующих эритроцитов. Результатом является снижение поступления железа в плазму, снижение насыщения трансферрина и легкая гипохромная анемия. Флеботомия усугубляет склонность к анемии, поскольку железо, мобилизованное из макрофагов, недостаточно для удовлетворения потребностей, вызванных повышенным синтезом гемоглобина. Со временем большое количество железа также откладывается в гепатоцитах, вызывая повреждение печени.

У нашего пациента были результаты лабораторных анализов и некоторые симптомы, которые напоминали недавно обнаруженную болезнь ферропортина - с одним заметным исключением: биопсия печени не показала отложение железа в макрофагах (клетках Купфера), патогномоничный признак болезни ферропортина ( 5 ). Мутационный анализ гена ферропортина еще не был доступен. Только когда пациент, наконец, серьезно заболел психоневрологическими симптомами и нарушениями МРТ головного мозга, которые не могли быть объяснены ни HFE- гемохроматозом, ни заболеванием ферропортином, правильный диагноз был поставлен с помощью простого анализа крови.

Aceruloplasminemia - аутосомно-рецессивное заболевание с дефицитом церулоплазмина, вызванным мутацией в гене церулоплазмина ( 6 , 14 ). Церулоплазмин является медьсвязывающим белком плазмы, который окисляет железо, прежде чем он сможет связываться с трансферрином и транспортироваться в эритропоэтический костный мозг и другие ткани. Как и при заболевании ферропортином, мутация в гене церулоплазмина приводит к снижению выведения железа из клеток, увеличению содержания ферритина в сыворотке крови в 40 раз, низкому насыщению трансферрина, склонности к анемии и непереносимости интенсивной флеботомии ( 15 ).

Заболевание характеризуется сильно сниженным или необнаружимым уровнем сывороточного церулоплазмина и меди. Далее следует прогрессирующее отложение железа в центральной нервной системе, печени и поджелудочной железе, с постепенной нейродегенерацией, дегенерацией сетчатки, фиброзом печени и инсулинозависимым диабетом. Гипометаболизм можно наблюдать в базальных ганглиях и таламусе с помощью FDG-PET. Атрофия мозжечка является распространенным явлением. Причина отложения железа в мозгу в базальных ганглиях, таламусе, зубчатом ядре и коре неизвестна. После смерти отложение железа также было обнаружено в сердце, щитовидной железе, почках и селезенке ( 14 ).

Клинические симптомы появляются в возрасте от 30 до 40 лет и постепенно ухудшаются с годами. В метаанализе, который включал 28 гомозиготных пациентов со средним возрастом 51 год, наиболее распространенными психоневрологическими симптомами были мозжечковая атаксия (46%), когнитивные нарушения (42%) и орофациальная дискинезия (28%) ( 15 ). Гетерозиготные носители могут демонстрировать умеренные отклонения в результатах лабораторных исследований, с легким заболеванием или без него.

Aceruloplasminemia была впервые описана в Японии в 1987 году ( 16 ). Состояние крайне редкое, с оценкой распространенности в Японии один на два миллиона населения ( 15 ). Распространенность в других странах неизвестна. Более 40 различных мутаций были описаны ( 16 ), а личность мутации (мутаций) у нашего пациента неясна. Тем не менее, мы уверены в нашей диагностике ацерулоплазминемии. Мы основываемся на сывороточном дефиците церулоплазмина и меди в связи с изменениями в статусе железа, типичными результатами МРТ головного мозга, а также общей клинической картиной с характерными неврологическими симптомами, деменцией и диабетом у этого пациента.

Тщательно управляемая флеботомия удаляет железо из гепатоцитов, с падением сывороточного ферритина, но не из мозга. Здесь единственным вариантом является лечение с помощью хелатора железа. Однако из-за низкой распространенности нарушений NBIA мало известно об эффективности хелаторной терапии. Небольшое количество наблюдательных исследований и сообщений о случаях показало, что хелаторы удаляют железо из гепатоцитов, но оказывают ограниченное и переменное воздействие на мозг. Это может быть объяснено низким проникновением гематоэнцефалического барьера, стадией заболевания и типом генетической мутации ( 9 - 11 , 17 ). В свете плохого прогноза, важно, чтобы пациенты с ацерулоплазминемией и другими нарушениями NBIA были выявлены на ранней стадии, чтобы можно было рассмотреть вопрос о профилактической хелаторной терапии. Комбинация гиперферритинемии с неврологическими симптомами должна быть исследована с измерением сывороточного церулоплазмина и меди, тестами функции печени и толерантности к глюкозе, осмотром глаз, а также МРТ головы с целью выявления отложения железа в мозге. Триада симптомов когнитивных нарушений, двигательных расстройств и ретинопатии должна вызывать подозрение на ацерулоплазминемию. Это легко подтверждается или исключается простыми анализами крови. Польза для пациентов, чье состояние выявляется на ранней стадии, может быть огромной.

Похожие

Комментарии